HPV – Human Papillomavirus

Serviks kanseri kadın kanserleri içerisinde ikinci sıklıkta görülmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün verilerine göre 2006 yılında tüm dünyada 510.000 yeni serviks kanseri olgusu tanı almış ve 288.000 kadın serviks kanserinden ölmüştür ve serviks kanseri özellikle geri kalmış ülkelerde görülen bir sağlık sorunudur. Gelişmiş ülkelerde de yaygın serviks kanseri tarama programlarının varlığına karşın serviks kanseri halen önemli bir sağlık sorunu olarak gündemdeki yerini korumaktadır.Amerikan Kanser Derneği verilerine göre ABD’de 2006 yılında 9710 yeni serviks kanseri olgusu tanı almış ve serviks kanserinden 3700 olgu ölmüştür .Türkiye’de ise, 2002 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından 8 ilde yapılan kanser araştırma çalışmasında saptanan ortalama serviks kanseri insidansı 100.000’de 3.96’dır. Türkiye’de GLOBOCAN verilerine göre yıllık ortalama 1500 civarında serviks kanseri görülmektedir.

Human Papillomavirus (HPV) infeksiyonunun, bazı yardımcı faktörlerin de etkisiyle serviks kanserine yol açtığı günümüzde kabul görmektedir. Serviks kanserlerinin %99.7’si HPV DNA’sı içermektedir. Bilimsel yayınlar, HPV varlığının servikste kanser gelişimi için ‘gerekli’ olduğunu vurgularken, ‘yeterli’ olmadığı konusunda birleşmektedir. Öyle ki HPV Tip 16 infeksiyonu oluştuğunda serviks kanseri gelişimi için risk oranları artışı (Odds ratio-OR) 434 kat olarak hesaplanmaktadır. Benzer biçimde, HPV Tip 18 için risk oranları artışı (OR) 248 kattır.

Genital infeksiyonlar arasında da HPV’nin rolü giderek artmaktadır. HPV, ABD’de cinsel ilişki ile bulaşan hastalıklar arasında en sık görülenidir. ABD’de toplumun yaklaşık %15’inin HPV ile infekte olduğu ileri sürülmekte ve virusun yaşam boyu bulaşma oranı %75 olarak bildirilmektedir. Bunun yanısıra ABD’de 1966 ile 1987 arasında, genital siğil nedeniyle doktora başvuran olguların sayısı her yıl artarak yıllık ortalama 70.000’den 360.000’e çıkmıştır. HPV ile ilişkili genital enfeksiyonların yaygınlığı, serviks kanserinin yanısıra ikinci önemli bir konuyu gündeme getirmektedir.

Viroloji

HPV 72 kapsomerden oluşan zarfsız bir DNA virusudur. Deri ve mukozalarda tespit edilen bu virusun 200’den fazla tipi vardır ve bunların %40’ı anogenital epitelde görülür. Bunlar servikal kanser örneklerinde belirlenme oranlarına göre serviks kanseri gelişimi için yüksek riskli (HR) ve düşük riskli olarak (LR) olarak sınıflandırılmaktadırlar.

Onbeş anogenital HPV tipi yüksek riskli olarak belirlenmiştir: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82.

Üç HPV tipi ise ‘olası’ yüksek riskli olarak kabul edilmektedir: 26,53,66.

Düşük riskli HPV: 6,11

Bulaşma

HPV bulaşması açısından en önemli risk faktörü seksüel aktivitedir. Erkek ve kadınlarda HPV bulaşma riski cinsel partner sayısı ile artar ve kadın ve erkeğin beraber olduğu daha önceki partnerlerinin sayısı da önemli bir etkendir. Özellikle menarşa yakın cinsel ilişkiye başlamış grup en yüksek riske sahiptir. Buradaki sorun; genç kadında aktif transformasyon zonundaki mevcut immatür metaplazinin cinsel ilişkiyle bulaşması olası çeşitli faktörlere çok daha fazla duyarlı olmasıdır.

HPV infeksiyonu genç seksüel aktif kadınlarda son derece sıktır (%80) . HPV’nin tepe insidansı 20-25 yaşları arasında ortaya çıkmakta ve bunların büyük kısmı da spontan regrese olmaktadır . Yüksek riskli HPV tiplerinde viral klirens 8-14 ayda, düşük riskli HPV tiplerinde 5-6 ayda gerçekleşir .

Servikal Karsinogenez

Servikal transformasyon zonundaki immatür skuamöz metaplazi, malign transformasyon için en çok risk taşıyan bölgedir. Transformasyon zonu metaplazisinin en aktif olduğu dönemler fetal dönem, puberteyi takip eden yıllar ve gebelik dönemidir.

Genital HPV infeksiyonunun başlıca klinik aşamaları; l. Latent, 2. Subklinik ve 3. Klinik dönemlerdir.

Virüs ilk olarak bazal laminaya yakın stratum germinativumdaki hücreleri infekte eder, bu da en çok cinsel ilişkiye bağlı mikrotravmaların olduğu bölgede oluşur. Virüs genomu, protein kılıfından ayrılıp hücrenin çekirdeğine girer ve burada epizomal (konak DNA’sı dışında) yerleşim gösterir. Yara iyileşmesi sırasındaki bazal hücre bölünmesiyle vasküler proliferasyon ve bazal hücre proliferasyonu başlar ve virüs replikasyonu ile birlikte bir bazal intermediyer hücre hiperplazisi ortaya çıkar. Başlangıçta HPV DNA’sı yalnızca bazal epitel tabakasındadır, yani latent dönemde kalır. Genellikle temastan sonra en az altı hafta içerisinde belirgin hale gelebilir bazen tespit edilmeden yıllarca kalabilir. Bu durum hem yüksek riskli hem de düşük riskli tipler için geçerlidir . Latent dönemde hastalığın sitolojik, kolposkopik ya da morfolojik hiçbir bulgusu yoktur, yalnızca ultrasensitif PCR teknikleri ile HPV DNA’sı gösterilebilir . Subklinik dönemde HPV’a bağlı sitolojik-mikroskobik değişiklikler veya kolposkopi gibi büyütme yöntemleri uygulanarak görülebilen lezyonlar mevcuttur. CIN ve intraepitelyal neoplaziler genelde bu döneme örnek oluşturur. Genital kondilom ya da invazif kanser gibi gözle görülebilen lezyonların ve semptomların bulunduğu dönem de klinik dönem adını alır.

İmmünolojik kontrolün kaybıyla virüs genomu replike olmakta, buna bağlı ortaya çıkan büyüme faktörlerinin etkisiyle epitel proliferasyonu; akantozis (intermediyer hücre hiperplazisi) ve hiperkromazi oluşmaktadır. Normalde CIN, subklinik infeksiyon olup, kapiller ve stromal proliferasyon gözle görülebilecek bir kondilom yapacak düzeyde değildir. Ancak olguların %30’unda bu proliferasyon aşırı olup servikste gözle görülebilir ekzofitik kondilom gelişebilir. Epitel tabakası üst sıralarında HPV karakteristik bulgusu olan”koilositoz”ortaya çıkar (KoilosYunanca boşluk anlamına gelir). Koilositler malign dönüşüm gösteremeyen, ölü ya da ölmekte olan stratum granulosum hücreleridir. Koilosit nükleusu düzensiz ve virüs partikülleri ile dolu olduğu için hiperkromatiktir. Sitoplazmada çekirdeğin hemen üzerinde vakuol bulunur. Bu koilositler aslında daha çok düşük risk grubundaki HPV infeksiyonlarının belirtecidir.

Hücresel boyutta HPV infeksiyonu iki farklı şekilde izlenebilir. Epizomal infeksiyonda viral olarak aktif HPV, hücre çekirdeğine yerleşmiştir ancak viral DNA insan DNA’sından ayrıdır. İnfeksiyona neden olan HPV yüksek ya da düşük risk gruplarından olabilir. Klinik olarak anormal Pap testlerine neden olabilir ve kolposkopik olarak görülebilir. Entegre infeksiyonda, HPV DNA sarmalı açılmış ve insan DNA’sına katılmıştır. Bu durum yalnız yüksek riskli HPV tipleri ile izlenir. Epizomal hastalıkta olduğu gibi, anormal Pap testlerine neden olabilir ve kolposkopik olarak görülür. Bu infeksiyondan köken alabilecek kanseri önlemek için kesinlikle tedavi edilmelidir.

Hücre transformasyonunda kilit rol oynayan E6 ve E7 bölümleri, HPV 16 ve 18’deki onkogenlerin sentezinden sorumludur. Tümör hücresi gelişimi için çoğu kez virus DNA’sının hücre DNA’sı içine entegre olması gerekmektedir. Bu birleşme de daha çok E1 ve E2 bölgelerinde olur. Bunun sonucunda özellikle E2 bölgesi geni parçalanarak inaktif hale geçer. E2 bölümünün fonksiyonunu yitirmesi E6 ve E7 bölümlerinin aktif olarak çalışmasını sağlar. Bu da tümör baskılayıcı genlerden sırasıyla p53 ve pRB nin baskılanmasına ve sonuç olarak kontrolsüz çoğalma ve malign gelişime yol açar. Nadir durumlarda, HPV DNA’sının, hücre DNA’sına entegre olmadan, epizomal kalarak da tümör gelişimine yol açabildiği bildirilmiştir.

HPV ile infekte olan kişilerin %90’ında yaklaşık viral klerensin olduğu bilinmektedir. Bunun için belirli bir süre verilememektedir. Ancak 4-6 ay ile 1-2 yıl arasında gerilemenin olduğu bildirilmektedir. Ancak bu olguların %10’u progrese olarak intraepitelyal lezyon haline geçmekte; bunların da %1’i invazif kansere dönüşebilmektedir. Tüm CIN lezyonların regrese olabileceği düşünülmeli tedavi ve takipte hastalar buna göre değerlendirilmelidir.

Sitolojinin ön planda tutulduğu çalışmaların metaanalizinde, CIN1 olgularının %57 spontan regresyona uğradığı, %31 persiste ettiği, %11 CIN 3’e ve %1 invazif kansere dönüştüğü saptanmıştır. CIN 3 için regresyon oranı %32 ve invazyona geçiş %12 bulunmuştur. CIN 3’den invazif kansere geçişin çeşitli yazarlarca %16-40 arasında değiştiği bildirilmektedir. Nasiell ise 39 aylık takip sonunda CIN 1’den regresyonun %62, CIN 3’e progresyonun %16 olduğunu tespit etmiştir. Daha yeni yapılan bir meta analizde LSIL’ın %47 oranında normale döndüğü, %21 HSIL’a ilerlediği ve %0.15 kansere dönüştüğü gösterilmiştir (25). HSIL lezyonların %50-80 tip 16 ve 18 saptanmıştır . HPV 16 ve 18 ile infekte olan kadınlar persiste ettikleri taktirde diğer tiplere göre daha fazla CIN 3 ve kanser geliştirme riskine sahiptir .

Tüm prekanseröz lezyonlarda yüksek riskli HPV tipleri ile kalıcı infeksiyon serviks kanseri için çok önemli bir risk faktörüdür. Kalıcılık ileri yaş ve immunite ile de ilişkili olabilir (8,21,29). Viral eliminasyonun uzun sürede gerçekleşmesi karsinogenez açısından bir risk faktörü gibi görünmekle birlikte, uzun sürede eliminasyonun karsinogenezle doğrudan bağlantısı yoktur. HPV 16 diğer tiplere göre daha uzun sürede elimine edilmektedir. HPV 16 infeksiyonun 5 yıllık persistansı %40 CIN3 riski taşır. Ancak HPV 61 en uzun sürede elimine edilen tiptir. Buna rağmen düşük risklidir .